Резюме
Степанова Е.В. Ефективність розиглитазону в корекцуї інсулинорезистентності в залежності від Рro12Аla поліморфізму гена PPАRG.
Неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП) тісно пов’язана з інсулинорезистентністю (ІР), дисліпідемією, ожирінням і є серцево-судинним чинниками ризику.  Після 6 місяців терапії розиглитазоном у осіб з ІР була відмічена його ефективність в зниженні рівня HbA1c, корекції рівня ліпідів плазми крові і ферментів печінки. Експериментальними дослідженнями було доведено, що варіант Pro12 гена PPARG, в порівнянні з варіантом Ala12, має нижчу афінність до PPAR-відповідального елементу і понижену активність PPARγ - у відповідь на лиганди. Досліджувався зв'язок поліморфізму Pro12Ala гену PPARG з метаболічними особливостями і ризиком/розвитком діабету. При порівнянні носіїв Ala12 варіанту гена  PPARG з гомозиготами Pro12 було продемонстровано, що зв'язок аллеля Ala12 з підвищенням глікемічного контролю був більш вираженим.
Ключові слова: інсулінорезистентність, неалкогольна жирова хвороба печінки,  ферменти печінки, ліпіди, розіглітазон, поліморфізм гена РРАRG.

Резюме
Степанова Е.В. Эффективность розиглитазона в корекции инсулинорезистентности в зависимости от Рro12Аla полиморфизма  гена PPАRG.
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) тесно связана с инсулинорезистентностью (ИР), дислипидемией, ожирением и является сердечнососудистым фактором риска.  После 6 месяцев терапии розиглитазоном у лиц с ИР была отмечена его эффективность в снижении уровня HbA1c, коррекции уровня липидов плазмы крови и ферментов печени.   Экспериментальными исследованиями было доказано, что вариант Pro12 гена PPARG, по сравнению с вариантом Ala12, имеет более низкую аффинность к PPAR-ответственному элементу и сниженную активность PPARγ в ответ на лиганды. Исследовалась связь полиморфизма Pro12Ala гена PPARG с метаболическими особенностями и риском/развитием диабета. Сравнением носителей Ala12 варианта гена  PPARG с гомозиготами Pro12 было продемонстрировано, что связь аллеля Ala12 с повышением гликемического контроля была более выраженной.
Ключевые слова: инсулинорезистентность, неалкогольная жировая болезнь печени , ферменты печени, липиды, розиглитазон, полиморфизм гена РРАRG.

Summary
Stepanova H.V. Rosiglitazone effect in correction insulin resistens  on depend of ppаrg gene Рro12Аla polymorphism.
Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is strongly associated with IR, dyslipidemia, obesity and are risk factors for the development cardiovascular disease. After 6   months’ treatment rosiglitazone is as effective in lowering HbA1c, correction of lipid levels on plasma blood and of liver enzymes  in people with insulin resistece.  In experiments have demonstrated that, compared to the PPARG Pro12 variant, the Ala12 variant has lower binding affinity for a PPAR responsive element and decreased PPARγ-activation in response to ligands. The association of the PPARG Pro12Ala polymorphism with metabolic traits and the risk/development of DM has been investigated. When PPARG Ala12 allele carriers were compared to PPARG Pro12 homozygotes, the association of the Ala12 allele with glycemic control was more evident.
Key words: insulin resistens, non-alcoholic fatty liver disease , liver enzymes, rosiglitazon, PPARG polymorphism.
Рецензент: д.біол.н., проф.Б.П.Романюк

УДК 616.379-008.9-085:575.191

Харківський національний медичний університет

Харьковский национальный медицинский университет

Kharkiv National Medical University

siderman@ukr.net

Література

1. Andre P. Hepatic markers and development of type 2 diabetes in middle aged men and women: a three-year follow-up study: the D.E.S.I.R. Study (Data from an epidemiological study on the insulin resistance syndrome) / P. Andre, B. Balkau, C. Born  //  Diabetes Metab. - 2005. - Vol. 31. - P. 542-550.
2. Bloomgarden Z.T. Second World Congress on the Insulin Resistance Syndrome: insulin resistance syndrome and nonalcoholic fatty liver disease / Z.T. Bloomgarden//   Diabetes Care. - 2005. - Vol. 28. - P.1518-1523.
3. Bonora E. Insulin resistance as estimated by homeostasis model assessment predicts incident symptomatic cardiovascular disease in Caucasian subjects from the general population: the Bruneck study / E. Bonora, S. Kiechl, J. Willeit //   Diabetes Care. -  2007. - Vol. 30. - P. 318-324.
4.Calnek D.S. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligands increase release of nitric oxide from endothelial cells / D.S. Calnek, L. Mazzella, S. Roser//  Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2003.- Vol. 23. - P. 52-57.
5.Chang Y. Higher concentrations of alanine aminotransferase within the reference interval predict nonalcoholic fatty liver disease / Y. Chang, S. Ryu, E. Sung, Y. Jang//  Clin. Chem. - 2007. - Vol. 53. - P. 686-692.
6.Cresci S. PPAR Genomics and Pharmacogenomics: Implications for Cardiovascular Disease / S. Cresci//   PPAR Research. - 2008. - Vol. 2008. - ID 374549, 11 pages.
 7.Duez H. Dissociation between the insulin-sensitizing effect of rosiglitazone and its effect on hepatic and intestinal lipoprotein production / H. Duez, B. Lamarche, K.D. Uffelman //  The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2008. - Vol. 93, № 5. - Р. 1722-1729.
8.Gerstein H.C. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial / H.C. Gerstein, S. Yusuf, J. Bosch//  Lancet. - 2006. - Vol. 368. - P. 1096-1105.
9.Hanley A.J. Elevations in markers of liver injury and risk of type 2 diabetes: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study / A.J. Hanley, K. Williams, A. Festa//  Diabetes. - 2004. - Vol. 53. - P.2623-2632.
10.Hirano T. Measurement of small dense low-density lipoprotein particies / T. Hirano, Yasuki Ito, G. Yoshina//  J. Atheros. And Thromb. - 2004. - Vol. 12, № 2. - P. 67-72.
11.Kang E. S. Effects of Pro12Ala polymorphism of peroxisome proliferator-activated receptor γ2 gene on rosiglitazone response in type 2 diabetes / E.S. Kang, S.Y. Park, H.J.Kim//   Clinical Pharmacology & Therapeutics- 2005.- Vol. 78, №. 2.- P. 202-208.
12.Lautamki R. The effect of PPARγ−agonist on LDL subclass profile in hatients with type 2 diabetes and coronary artery disease / Lautamki R., P. Nuutila, А. Airaksinen //   Diabetic studies. - 2006. - P. 31-38.
13.Lindi V. Impact of the Pro12Ala polymorphism of the PPAR-gamma2 gene on serum triacylglycerol response to n-3 FA supplementation / V. Lindi //   Mol. Genet. Metab. - 2003. - Vol. 79. - P. 52-60.
14.Machado M. Non-alcoholic fatty liver disease and insulin resistance / M. Machado, H. Cortez-Pinto// Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2005. - Vol. 17. - P. 823-826.
15.Musso G. Should nonalcoholic fatty liver disease be included in the definition of metabolic syndrome? A cross-sectional comparison with Adult Treatment Panel III criteria in nonobese nondiabetic subjects / G. Musso, R. Gambino,  S. Bo//  Diabetes Care. - 2008. - Vol. 31. - P. 562-568.
16.Nagashima K. Effects of the PPARγ  agonist pioglitazone on lipoprotein metabolism in patients with type 2 diabetes mellitus / K. Nagashima, C. Lopez, D. Donovan//   The J. of Clinical Investigation. - 2005. - Vol. 115, №. 5. - Р. 1323-1332.
17.Nannipieri M. Liver enzymes, the metabolic syndrome, and incident diabetes: the Mexico City Diabetes Study / M. Nannipieri, C. Gonzales, S. Baldi//  Diabetes Care. - 2005. - Vol. 28. - P. 1757-1762.
18. Nicklas B.J. Genetic variation in the peroxisome proliferator-activated receptor-gamma2 gene (Pro12Ala) affects metabolic responses to weight loss and subsequent weight regain/B.J.Nicklas//   Diabetes. - 2001. - Vol. 50. - P. 2172-2176.
19.Olufadi R. Clinical and laboratory diagnosis of the metabolic syndrome / R. Olufadi, C. Byrne //   J. Clin. Pathol. - 2008. - Vol. 61, № 6. - P. 697-706.
20.Robitaille C. The PPAR-gamma P12A polymorphism modulates the relationship between dietary fat intake and components of the metabolic syndrome: results from the Quebec Family Study / J. Robitaille, J.P. Despres//  Clin.Genet. - 2003. - Vol. 63. - P. 109-116.
21. Yang W.S. Plasma adiponectin levels in overweight and obese Asians / W.S. Yang//  Obes. Res. - 2002. - Vol. 10. - P. 1104-1110.
22.Ruiz-Narvaez E.A. Ala12 variant of the peroxisome proliferator-activated receptor-γ gene (PPARG) is associated with higher polyunsaturated fat in adipose tissue and attenuates the protective effect of polyunsatutated fat intake on the risk of myocardial infarction / E.A. Ruiz-Narvaez, P. Kraft, H.Campos//   Am. J.Clinical Nutrition. - 2007. - Vol. 86, № 4. - P. 1238-1242.
23.Sato K.K. Liver enzymes compared with alcohol consumption in predicting the risk of type 2 diabetes: The Kansai Healthcare Study / K.K. Sato, T. Hayashi, Y. Nakamura //  Diabetes Care. -  2008. - Vol. l31. - №6. - P.1230-1236.
24.Saely C.H. The metabolic syndrome, insulin resistance, and cardiovascular risk in diabetic and nondiabetic patients / C.H. Saely, S. Aczel, T. Marte//  J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. - Vol. 90. - Р. 698-703.
25.Sattar N. Elevated alanine aminotransferase predicts new-onset type 2 diabetes independently of classical risk factors, metabolic syndrome, and C-reactive protein in the West of Scotland Coronary Prevention Study/N.Sattar, O.Scherbakova, I.Ford//   Diabetes. - 2004. - Vol. 53. - Р. 2855-2860.
26.Schindhelm R.K. Alanine aminotransferase predicts coronary heart disease events: a 10-year follow-up of the Hoorn Study / R.K. Schindhelm, J.M. Dekker, G. Nijpels//   Atherosclerosis. -2007. - Vol. 191. - P. 391-396.
27.Targher G. Nonalcoholic fatty liver disease and risk of future cardiovascular events among type 2 diabetic patients / G. Targher, L. Bertolini, F. Poli//  Diabetes. - 2005. - Vol. 54. - P. 3541-3546.
28.Tonjes A. Association of Pro12Ala polymorphism in peroxisome proliferatoractivated receptor γ with pre-diabetic phenotypes: metaanalysis of 57 studies on nondiabetic individuals / A. Tonjes, M. Scholz,.M. Loeffler, M. Stumvoll //  DiabetesCare. - 2006. - Vol. 29, № 11. - P. 2489-2497.
29.Trujillo M.E. Adiponectin: journey from an adipocyte secretory protein to biomarker of the metabolic syndrome / M.E. Trujillo, P.E. Scherer//   J. Intern. Med. - 2005. - Vol. 257. - P. 167-175.
30.Utzschneider K.M. Review: The role of insulin resistance in nonalcoholic fatty liver disease / K.M. Utzschneider, S.E. Kahn//   J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. - Vol. 91. - P. 4753-4761.
31.Wallace T.M. Relationship of liver enzymes to insulin sensitivity and intra-abdominal fat / T.M. Wallace, K.M. Utzsecneider, G. Tong//  Diabetes care. - 2007. -  Vol. l, № 30. - P. 2673-2678.
32.Xiaokun D. The roles of leptin and adiponectin a novel paradigm in adipocytokine regulation of liver fibrosis and stellate cell biology / D. Xiaokun, K.S.Neeraj, L. Songbai //  Am. J. Pathol. - 2005. - Vol. 166, № 6. - Р. 1655-1679.