Резюме
Систук Т.О., Линчак О.В., Островська Г.В., Рибальченко В.К. Стан сім’яників щурів при дії потенційного антинеопластичного препарату похідного малеіміду  у нормі та на фоні хемоіндукованого раку.
Досліджено стан сім’яників щурів під впливом нового перспективного антинеопластичного препарату похідного малеіміду 1-(4-Cl-бензил)-3-Cl-4-(CF3-феніламіно)-1Н-пірол-2,5-діон (МІ-1) у нормі та за умов хімічно-індукованого раку товстої кишки. МІ-1 іn vitro викликає пригнічуючі ефекти на низку тирозинкіназ сигнальних каскадів і цитостатичну дію на культури трансформованих і ракових клітин. Максимальний ефект інгібування проліферативної активності спостерігали при концентрації МІ-1 10-4 моль/л, що відповідає дозі 2,7 мг/кг маси щура. Після інтрагастрального введення щурам протягом 6 тижнів МІ-1 не викликає деструктивних змін у сім’яниках щурів. На фоні хемоіндукованого канцерогенезу (після 20-тижневого введення 1,2-диметилгідразину) застосування МІ-1 сприяє незначному покращенню стану сім’яників щурів.
Ключові слова: похідне малеіміду, сім’яники, колоректальний рак.

Резюме
Сыстук Т.О., Линчак О.В., Островская Г.В., Рыбальченко В.К. Состояние семенников крыс при действии потенциального антинеопластического препарата производного малеимида в норме и на фоне хемоиндукованого рака.
Исследовано состояние семенников крыс под влиянием нового перспективного антинеопластического препарата производного малеимида 1-(4-Cl-бензил)-3-Cl-4-(CF3-фениламино)-1Н-пиррол-2,5-дион (МІ-1) в норме и в условиях химически индуцированного рака толстой кишки. МІ-1 іn vitro вызывает подавляющие эффекты на ряд тирозинкиназ сигнальных каскадов и цитостатическое действие на культуры трансформированных и раковых клеток. Максимальный эффект ингибирования пролиферативной активности наблюдали при концентрации МІ-1 10-4 моль/л, что соответствует дозе 2,7 мг/кг массы крысы. После интрагастрального введения крысам в течение 6 недель МІ-1 не вызывает деструктивных изменений в семенниках крыс. На фоне хемоиндукованого канцерогенеза (после 20-недельного введения 1,2-диметилгидразина) применение МІ-1 способствует незначительному улучшению состояния семенников крыс.
Ключевые слова: производное малеимида, семенники, колоректальный рак.

Summary
Systuk T.O., Lynchak O.V., Ostrovska G.V., Rybalchenko V.K. The state of the rat testes under the action of potential antineoplastic drug maleimide derivative in normal and on the background of chemoinduced cancer.
The condition of the testes under the influence of new promising anti-neoplastic drug maleimide derivative 1-(4-Cl-benzyl)-3-Cl-4-(CF3-phenylamino)-1H-pyrrole-2,5-dione (MI-1) in normal rat and with chemically induced colon cancer was investigated. In vitro MI-1 causes an inhibitory effect on a number of signaling tyrosine kinase and a cytostatic effect on the culture of transformed and cancer cells. The maximal inhibitory effect of MI-1 on proliferative activity was observed at a concentration of 10-4 mol/l, which corresponds to a dose of 2.7 mg/kg weight of rat. After intragastric administration to rats for 6 weeks MI-1 doesn`t cause destructive changes in the testes of rats. Use of MI-1 against chemoinduced carcinogenesis (after 20 weeks of 1,2-dimethylhydrazine administration) contributes to a slight improvement of the rat testes state.
Key words: maleimide derivative, testis, colorectal cancer.

Рецензент: д.біол.н., с.н.с. Т.М. Фалалєєва

УДК 616-018:612.616

Київський національний університет імені Тараса Шевченка

Киевский национальный университет имени Тараса Шевченко Украина

Taras Shevchenko National University of Kyiv

lynchak@mail.ru

According to the WHO the morbidity and mortality from cancer pathology in world is second only diseases of the cardiovascular system. Despite the fact that at present diagnosis system and treatment of cancer are sufficiently well-developed, mortality from cancer is very high, which makes to search for new, more effective chemotherapeutic agents.

Promising compound is maleimide derivative - 1-(4-Cl-benzyl)-3-Cl-4-(CF₃-phenylamino)-1H-pyrrole-2,5-dione (MI-1). In vitro MI-1 causes an inhibitory effect on a number of signaling tyrosine kinase and a cytostatic effect on the culture of transformed and cancer cells. The maximal inhibitory effect of MI-1 on proliferative activity was observed at a concentration of 10^-4 mol/l, which corresponds to a dose of 2.7 mg/kg weight of rat. It is important to study the effect of the compound that is a potential to create new antiproliferative drugs on the state not only affected organs, but also healthy, especially that are characterized by high proliferative activity.

The aim of this work was to investigate the condition of the testes under the influence of MI-1 in normal rat and with chemically induced colon cancer.

Research conducted on nonlinear male rats. 1,2-Dimethylhydrazine (DMH) was used to simulate experimental colorectal cancer. DMH was administered subcutaneously at a dose of 20 mg/kg once per week for 20 weeks. MI-1 was administered intragastric at a dose of 2.7 mg/kg to normal rat and after DMH daily for 6 weeks.

After 26 weeks from the start of the experiment the animals were decapitated under inhalation anesthesia and took tissue samples for histological studies. The testes were fixed in liquid Buena. Then performed standard histological processing, fill in paraffin and manufactured paraffin sections stained with H&E.

After intragastric administration to rats for 6 weeks MI-1 didn`t cause destructive changes in the testes of rats. The biggest impact maleimide derivative had on the spermatogenic epithelium of the convoluted seminiferous tubules: there was weak disruption of cells, inhibition of spermatogenesis process, reduced Sertoli cell index, leaded to interstitial edema. MI-1 cause inhibition of spermatogenesis by interacting with protein kinases ATP - binding center and blocking their activity, inhibits the metabolism of immature cells, blocks their divisions. The tendency to increase the winding seminiferous tubules diameter may indicate some physiological compensatory-adaptive reactions of the body, that is confirmed the testes ability to adapt to the long action of maleimide derivative. Also MI-1 is low toxicity relative to other organs and tissues such as kidney, liver, intestinal mucous membrane, pancreas.

Previously, our studies have shown that after 20 weeks of action DMH cause insignificant violations of spermatogenic epithelium structures. In the current study found that 6 weeks after discontinuation of carcinogen administration the infringement of spermatogenic epithelium structure is deeper. In particular, the inhibition of spermatogenesis, reducing of  Sertoli cell index, increasing the area of the nuclei was observed, that may indicate the adaptive-compensatory processes in the rat testes. Obviously, the reason of it is the continued progression of tumors in rats even at the termination of the carcinogen.

Use of MI-1 against chemoinduced carcinogenesis (after 20 weeks of 1,2-dimethylhydrazine administration) contributes to a slight improvement of the rat testes state.

Літератури

1. Siegel R. Cancer Statistics, 2013 / R. Siegel, D. Naishadham, A. Jemal // Cancer Journal for Clinicians. – 2013. – Vol. 63, № 1. – P. 11-30.
2. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: Estimates for 40 countries in 2013 / J. Ferlay, E. Steliarova-Foucher, J. Lortet-Tieulent  [at.al.] // European Journal of Cancer. – 2013. – Vol. 49, № 6. – P. 137-143.
3. Антипроліферативна дія нових похідних 1-(4-R-бензил)-3-R1-4-(R2-феніламіно)-1H-пірол- 2,5-діону / Г.Г. Дубініна, С.М. Головач, В.О. Козловський, А.О. Толмачов, Ю.М. Воловенко // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2007. – Т.5, № 1. – С. 39-49.
4. Цитостатична дія похідних малеіміду на клітинах лінії НЕК293 / Г.В. Островська, К.О. Ніжерадзе, Г.Г. Дубініна, В.К. Рибальченко // 2-й з’їзд Українського товариства клітинної біології: Збірник тез (23-26 жовтня 2007 р.). – Київ, 2007. - С. 126.
5. Стан антиоксидантної системи печінки та вміст матриксної металопротеїнази–2 товстого кишечника у разі дії похідного малеіміду за експериментального колоректального раку щурів / О.М. Філінська, С.В. Яблонська, С.Я. Мандрик [та ін.] // Укр. біохім. журнал. – 2010. – Т. 82, № 4. - С. 69-73
6. Производное малеимида 1-(4-Сl-бензил)-3-Cl-4-(CF3-фениламино)-1Н-пиролл-2,5-дион как эффективный и малотоксичный цитостатик / Л.В. Гарманчук, О.В. Линчак, Е.О. Денис [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2013. – Т. 76, № 8. – С. 39-42.
7. Perse M. Morphological and molecular alterations in 1,2 dimethylhydrazine and azoxymethane induced colon carcinogenesis in rats / M. Perse, А. Cerar // J. Biomed. Biotechnol. – 2011. – Vol. 4, № 7. – P. 33-43.
8. Структурно-функціональний стан нирок та підшлункової залози щурів після тривалої дії новітньої таргетної сполуки - похідного малеіміду / І. В. Харчук [и др.] // Доповіді Національної академії наук України. - 2010. - № 7. - С. 150-154.
9. Морфо-функціональні зміни в сім’яниках щурів під впливом нового антинеопластичного препарату, похідного малеіміду / І.В. Харчук, Н.О. Карпезо, Г.В. Островська [та ін.] // Современные проблемы токсикологии. – 2008. – № 1. – С. 61-64.
10. Харчук І.В. Вплив похідного малеіміду – потенційного протипухлинного засобу на стан сім’яників щурів за умов раку товстої кишки / І.В. Харчук, В.С. Пристопюк, В.К. Рибальченко // Сучасні проблеми токсикології. – 2010. – Т. 2, № 3. – C. 65-68.
11.  Kharchuk I.V. Mechanisms of nephrotoxicity of novel anticancer compound maleimidederivative MI-1 / I.V. Kharchuk, O.O. Andrukhova, V.K. Rybal’chenko, O.A. Andrukhov // Physiol. J. – 2013. – T. 59, № 3. – C. 2-15.
12.  Линчак О.В. Гепатотоксичність 1,2-диметилгідразину при моделюванні колоректального раку у щурів / О.В. Линчак, В.К. Рибальченко, Н.О. Карпезо, Г.В. Островська // Сучасні проблеми токсикології. – 2012. – Т. 1, № 2. - С. 29-34.
13.  Харчук І.В. Відновлення стану підшлункової залози за умов застосування похідного малеіміду при канцерогенезі товстої кишки / І.В. Харчук, Г.В. Островська, Ю.М. Воловенко, В.К. Рибальченко // Сучасні проблеми токсикології. – 2011. – Т.3, № 4. – С. 30-35.
14. Харчук І.В. Стан слизової оболонки товстої кишки щурів під впливом похідного малеіміду з антипроліферативною активністю за умов оксидативного стресу / І.В. Харчук, Т.В. Рибальченко, М.П. Гебура // Доповіді Національної академії наук України. – 2011. – Т.1. – C. 153-157.